2021年可謂是中國國產(chǎn)ADC的商業(yè)化元年。

一、ADC，最有機會出現(xiàn)重磅炸彈的前沿熱門藥物領(lǐng)域

1、ADC藥物強大的作用機制，全球巨頭加緊搶灘布局

ADC藥物被業(yè)內(nèi)譽為“生物導(dǎo)彈”，因為傳統(tǒng)的化療藥物不具備識別腫瘤特異性，而ADC通過一個化學連接鍵將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸?shù)侥繕思毎校瑥亩岣吣[瘤藥物的靶向性并降低化療藥劑量減少毒副作用，堪稱“精準放大版化療”。

 

 

正因ADC優(yōu)秀的作用機制，爆款藥物頻出，羅氏首款A(yù)DC藥物T-DM1在2019年銷售額約為14.35億美元，而第一三共的DS-8201更是獲得了來自阿斯利康近70億美金交易總價的License out。

近兩年可看到，跨國巨頭吉利德、默沙東、勃林格殷格翰等密集完成ADC資產(chǎn)布局，普遍交易總價高于10億美元。反觀國內(nèi)，頭部藥企也在通過License in或投資參股的形式以求快速切入到這個潛力巨大的藥物領(lǐng)域。

 

（來源：醫(yī)藥筆記）

2、國內(nèi)同質(zhì)化靶點嚴重扎堆，部分競爭白熱化

盡管國內(nèi)藥企掀起了研發(fā)ADC藥物的大潮，但行業(yè)也同樣面臨著類似PD-1和CAR-T一樣的問題：成熟靶點研究同質(zhì)化嚴重。

CDE的臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2020年底，國內(nèi)共有57項進行中的ADC臨床試驗，國內(nèi)藥包攬其中37項。在這37項中，有22處在臨床I期階段，僅有3項進入臨床Ⅲ期；按靶點看，其中27項（73%）都是作用于HER2靶點，其次是Trop-2等靶點。 

 

（來源：中信證券）

近來百奧泰終止兩款ADC臨床研究、CDE發(fā)布的新政給部分“想打擦邊球”藥企敲響了警鐘，一方面使得部分me-too藥企將重新審視自身的管線和研發(fā)策略，傳導(dǎo)的結(jié)果是：未來進入臨床的同質(zhì)化靶點的ADC數(shù)量將銳減；另一方面，大部分國內(nèi)HER2 ADC都處于I期，后續(xù)這部分管線推進到II/III期，也許將面臨對照組變更的問題，其中部分me-too及me-worse的產(chǎn)品跑得快可能能搶到小適應(yīng)癥、跑得慢的可能將重蹈百奧泰的覆轍。

無論如何，這對于自研能力強大、管線靶點布局差異化的ADC研發(fā)廠商顯然是有利的，更多臨床資源的釋放有助于其更高效的開展研發(fā)，同時也讓市場意識到頭部廠商的價值。

二、樂普生物模式的獨特之處

縱覽國內(nèi)藥企ADC臨床管線數(shù)量，樂普生物以擁有5款A(yù)DC管線領(lǐng)先其他對手，但市場也出現(xiàn)部分質(zhì)疑聲音，源于公司的ADC平臺來自收購的美雅珂。

 

 

1、質(zhì)疑的合理性？并購整合和Licence in拼湊上市藥企的本質(zhì)差異

License in、并購整合這兩種方式有著本質(zhì)區(qū)別，并購整合其實是一條更難的道路，不僅考驗公司管理層的眼光和魄力，同時也考驗公司內(nèi)在的運營整合能力；從收益的角度看，并購整合成功的價值遠超License in的收益。

藥企選擇License in管線本質(zhì)上是“拿來主義”，由于跳過了臨床前的研發(fā)步驟直接在國內(nèi)橋接臨床，市場更愿意將其視為換一種方式的CSO，原因是這不僅缺失研發(fā)能力的兌現(xiàn)，還喪失了Biotech的核心兌現(xiàn)價值License out。目前明顯可以看到，H股市場對于License in幾個管線就拼湊上市的Biotech的熱情，正在迅速消退。

樂普生物則是利用自身背靠樂普系的優(yōu)勢，走了一條“全資并購”的道路，如在早期以較低的成本通過控股翰中生物、厚德奧科獲得了PD-1及PD-L1的全球權(quán)益；分兩次交易并購美雅珂，獲得了彌足珍貴的先進ADC平臺和原生的研發(fā)團隊；這種“融合”的方式相比License in，簡直是降維打擊，不僅獲得了收購標的的“研發(fā)即戰(zhàn)力”，同時全球核心權(quán)益的獲取也保留了生科公司的核心價值兌現(xiàn)預(yù)期。

2、融資獲多家專業(yè)醫(yī)藥基金加持

樂普生物成立于2018年，近三年一共完成了三輪融資，吸引了眾多專業(yè)的醫(yī)藥醫(yī)療行業(yè)投資基金，包括維梧資本、蘇州丹青、國投創(chuàng)合、平安資本、陽光人壽/融匯陽光、國新央企、上海生物醫(yī)藥基金等。

三、管線分析：ADC在前，Combo王炸在后

樂普生物通過“自主研發(fā)+戰(zhàn)略合作+投資并購”三輪驅(qū)動模式構(gòu)建了一系列的差異化管線平臺，優(yōu)勢領(lǐng)域集中在ADC，放眼國內(nèi)是第一梯隊存在。

 

（來源：樂普生物招股書）

1、豐富而領(lǐng)先的ADC管線組合

● EGFR-ADC（MRG003）：該管線是目前國內(nèi)處于臨床研究階段的首創(chuàng)和唯一的靶向EGFR的ADC藥物。EGFR是表皮生長因子家族成員之一，在多個實體瘤中高表達，所以在過去20多年中靶向EGFR誕生了多個明星藥物。但無論是小分子藥物和單抗藥物治療，在治療過程中都遭遇了由于EGFR多種突變導(dǎo)致的耐藥抵抗，擁有更高效治療藥物領(lǐng)域的研究也被推向臺前，如ADC、雙抗等。

樂普生物的EGFR ADC采取創(chuàng)新的設(shè)計，其可與胞外域結(jié)合后內(nèi)化進細胞發(fā)揮作用，可克服因EGFR常見突變導(dǎo)致的多種不同類型耐藥。

 

 

適應(yīng)癥方面，公司重點開發(fā)頭頸癌（HNSCC）、鼻咽癌（NPC）和非小細胞肺癌（NSCLC）三大適應(yīng)癥。最新的1b期臨床試驗顯示，MRG003治療頭頸癌的總緩解率（ORR）達到40%，疾病控制率（DCR）達到80%。鼻咽癌適應(yīng)癥的ORR達到44%，DCR達到78.0%。以頭頸癌為例，國內(nèi)目前主要的治療手段為西妥昔單抗聯(lián)合化療及K藥治療，而K藥二線治療頭頸癌ORR也僅有18%[1]，相比之下樂普的EGFR ADC的初步臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)了一定的潛力。

● HER2-ADC（MRG002）：在HER2 ADC細分領(lǐng)域，羅氏的T-DM1和第一三共的DS-8201一直都是壓在國產(chǎn)研發(fā)廠商頭上的兩座大山。目前，國內(nèi)榮昌生物的RC48已經(jīng)獲批，但數(shù)據(jù)顯示其安全性、有效性只與T-DM1相當，與DS-8201相比處于劣勢。

最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，MRG002安全性良好，客觀緩解率（ORR）高達50.0%，疾病控制率（DCR）高達81.3%，初步的療效數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了不輸于國際上大部分表現(xiàn)優(yōu)異的ADC藥物的潛力。未來MRG002的適應(yīng)拓展將圍繞乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌及膽管癌展開，最快將于2023年提交在中國的NDA。

 

樂普生物MRG002的差異化競爭力在于，無論是DS-8201又或是T-DM1都有概率出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎這一嚴重的不良反應(yīng)，而MRG002的初步臨床數(shù)據(jù)沒有報告相關(guān)間質(zhì)性肺炎或眼部疾病等嚴重不良反應(yīng)，展出了出色的安全性。

● CD20-ADC（MRG001）：這條管線是樂普生物在血液瘤治療領(lǐng)域的重要布局，全球目前尚未有獲批的CD20 ADC產(chǎn)品，國內(nèi)進入臨床階段的CD20 ADC僅有樂普生物的MRG001和特瑞思的TRS005，競爭較為緩和。

CD19、CD20的靶點組合幾乎覆蓋了惡性淋巴瘤的所有亞型，但對應(yīng)靶點的單抗治療過程中普遍出現(xiàn)耐藥問題，目前已有相關(guān)CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)展現(xiàn)出了不錯的療效，但存在的細胞因子風暴、神經(jīng)毒素以及高昂治療費用的問題影響著獲益的患者基數(shù)。

樂普生物MRG001獨特的設(shè)計有望解決CD20單抗治療NHL廣泛存在的耐藥問題，并且在臨床前數(shù)據(jù)和I期初步的數(shù)據(jù)中展現(xiàn)了一定的療效。

● TF-ADC（MRG004A）：TF是止血所必需的跨膜糖蛋白，由腫瘤細胞異常表達。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TF在多種癌癥上過表達，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝細癌等，所以TF被市場公認是具有發(fā)展前景的前沿靶點。目前TF靶向療法在全球未有獲批產(chǎn)品上市，目前僅有Seagen和Genmab聯(lián)合開發(fā)的TF ADC在今年2月就化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌向FDA提交了BLA。

 

（來源：醫(yī)藥魔方 NextPharma數(shù)據(jù)庫）

 

目前樂普生物的MRG004A今年二月份公司獲得了美國FDA的臨床批件，六月初藥監(jiān)局正式受理TF ADC的IND申請，未來公司預(yù)計將在TF陽性晚期實體瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域（宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌等）進行探索。

除以上4個進入臨床階段的ADC在研管線，樂普生物還與近期H股上市的康諾亞生物合作開發(fā)了全球首個進入臨床的靶向CLDNI8.2 ADC藥物CMG901，同時還通過自研和早期買斷全球權(quán)益等方式儲備了一系列ADC早期管線。

2、PD-1&溶瘤病毒

除ADC管線組合外，樂普生物在免疫篩查點PD-1和前沿的溶瘤病毒領(lǐng)域同樣有深入的布局。

●PD-1（HX008）：7月5日，藥監(jiān)局受理了樂普生物旗下PD-1普特利單抗的上市申請，適應(yīng)癥為二線及以上晚期黑色素瘤。從國內(nèi)的市場現(xiàn)狀和總體進度來說，樂普生物的PD-1并不具備先發(fā)優(yōu)勢，但相比已上市的PD-1產(chǎn)品，仍具備一定差異化，普特利單抗的差異化在于采用了延長半衰期的設(shè)計策略，相對K藥而言半衰期更長，有望降低給藥頻次和治療費用，提升患者藥物依從性。

 

 

另外值得注意的是，樂普生物在臨床開發(fā)設(shè)計中，計劃未來在一線非小細胞肺癌治療上與K藥做頭對頭PK，展現(xiàn)了公司對于自身藥物的信心和勇氣。

PD-1是免疫治療的基石產(chǎn)品，為什么禮來、諾華等國際巨頭明顯在落后K藥、O藥的情況下依舊花費大價錢引進國內(nèi)的PD-1，原因在于PD-1在與多種藥物聯(lián)合治療的方案中扮演了重要的角色，這對于藥企帶動其體系內(nèi)的其他藥物蘊含著極大的意義。“PD-1可以落后，但你一定要有。”

●溶瘤病毒（CG0070）：溶瘤病毒作為一種新型腫瘤免疫治療技術(shù)，可以通過裂解腫瘤，釋放腫瘤抗原，激活機體抗腫瘤免疫，引起了全球的廣泛關(guān)注。
CG0070由樂普生物從CG Oncology引進，該藥物在美國處于臨床三期，在膀胱癌領(lǐng)域展現(xiàn)了顯著的療效[2]。

基于溶瘤病毒和免疫療法聯(lián)用的潛力，CG0070也在做與其他藥物聯(lián)用的探索，以求進一步擴大潛在的適應(yīng)證范圍和尋求效用更高的治療方式。

3、多張手牌：未來多藥物組合聯(lián)用的展望與猜想

 

 

樂普生物手握多條臨近商業(yè)化的PD-1、ADC管線，真正充滿巨大想象空間的也許不僅僅是幾個潛在首創(chuàng)/同類最佳的ADC，而是combo（聯(lián)合療法）。

舉兩個例子，榮昌生物的RC48聯(lián)合特瑞普利單抗治療尿路上皮癌的早中期臨床試驗中，其ORR達到了80%，DCR達到了90%[3]；西雅圖公司Nectin-4ADC與默沙東K藥聯(lián)合治療一線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的1b/2期試驗數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）達到73.3％，中位無進展生存期（OS）為12.3個月[4]；兩個案例都展現(xiàn)出了十分驚人的療效。

樂普生物在現(xiàn)有公開的管線中，已經(jīng)開始圍繞PD-1/PD-L1開展一系列的聯(lián)合療法的臨床探索，未來圍繞“PD-1+ADC”又或者“PD1+溶瘤病毒”或許才是真正的“王炸”。

總結(jié)：樂普生物背靠樂普系，在商業(yè)化和臨床資源的利用上，本就擁有著得天獨厚的優(yōu)勢，這也是公司能夠獲得眾多“國字頭”基金青睞的核心原因。未來，市場剩下的寄望似乎也就是靜待公司管線新里程碑的兌現(xiàn)，相信樂普生物不會讓我們失望。

資料參考&角標注釋：

[1] EGFR下一站-雙抗與ADC；

[2] NMPA |樂普生物引進臨床三期CG0070溶瘤腺病毒；

[3] 【安信證券】ASCO 前瞻系列（三）：ADC—療法最新數(shù)據(jù)（國內(nèi)企業(yè)）；

[4] Padcev+K藥可瑞達獲批治療不能化療的膀胱癌，效果怎么樣？如何出國治療膀胱癌？

 

文章來源： Kris小瞪羚 瞪羚社