EGFR為表皮生長因子受體家族成員之一，在細胞生長、發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要作用。EGFR在多種實體瘤中高表達，靶向EGFR的藥物在過去三十年里誕生出多個明星藥物。

2001年伊馬替尼的獲批，更是開啟了小分子酪氨酸激酶抑制劑的全新時代。

由于小分子治療常會引發(fā)突變，導致治療抵抗，迭代開發(fā)即不斷開發(fā)新一代針對抵抗突變的EGFR抑制劑。

抗體藥物中，西妥昔單抗在2004年獲批，對結直腸癌、肺癌、鼻咽癌等有效。不過，西妥昔單抗往往也需要與化療聯(lián)用以增強療效。

作為重要的激酶靶點，針對EGFR的研發(fā)始終在路上。新型抗體藥物形式，尤其是雙抗與ADC成為新一代EGFR靶向藥物研發(fā)的重要工具。如前所述，旁路MET、AXL、FGFR突變也可以導致EGFR靶向治療的抵抗。因此，一些針對多條途徑的雙抗藥物EGFR/HER3、EGFR/cMET雙抗陸續(xù)走到前臺。2021年5月21日，F(xiàn)DA批準強生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌，商品名為Rybrevant。

此外，ADC的獨特作用機制，通過內吞后釋放毒素直接殺傷癌細胞，理論上對很多耐藥突變同樣有效。

事實上，針對EGFR開發(fā)ADC藥物由來已久，艾伯維在該靶點即耕耘很久，先后開發(fā)了ABBV-221、ABT-414（ADC技術與Seagen合作）等多款EGFR ADC藥物。ABBV-221、ABT-414在臨床前和早期臨床中均表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性，顯著優(yōu)于西妥昔單抗。ABT-414采用Seagen的ADC技術，經vc可裂解linker偶聯(lián)到MMAF毒素，抗體部分靶向EGFR CR1的一個隱藏表位，該表位在異常增殖的腫瘤細胞中暴露，因此該ADC主要聚集在腫瘤組織中。

可惜的是，艾伯維兩項ADC先后失敗，ABT-414（通用名Depatuxizumab Mafodotin）重點探索GBM，結果在GBM三期臨床中未達到主要終點，以失敗告終。

國內方面，樂普生物（MRG003）、昭華生物、恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1307）、榮昌生物（RC68）等多家生物技術公司布局EGFR ADC，目前僅樂普生物MRG003進入臨床研究階段。樂普生物的EGFR ADC采取創(chuàng)新的設計，高親和力/快速內吞的創(chuàng)新EGFR抗體部分和成熟且多個臨床驗證的vcMMAE ADC平臺，有合理的DAR設計。該ADC采用vc可裂解linker和MMAE毒素。

樂普生物MRG003重點開發(fā)HNSCC、NPC和NSCLC適應癥，臨床試驗的納入標準為局部晚期或轉移性，經標準治療失敗或無法獲得標準治療的患者。1b期臨床試驗中，HNSCC的總緩解率ORR達到40.0%，疾病控制率DCR達到80.0%。NPC適應癥的總緩解率ORR達到44.0%，疾病控制率DCR達到78.0%。相比之下，Keytruda二線治療頭頸癌的總緩解率ORR也只有18%，MRG003的初步臨床數(shù)據(jù)極具潛力。