2021年9月25日，CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)首日主會(huì)場(chǎng)中，CSCO大會(huì)主席同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進(jìn)教授發(fā)布了題為《評(píng)價(jià)注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)物（MRG002）在HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性的劑量遞增及擴(kuò)展入組的臨床研究》的重要報(bào)告，為我國(guó)抗HER2 ADC藥物的發(fā)展畫出了濃墨重彩的一筆。

李進(jìn)教授首先代表臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)對(duì)大會(huì)將本研究選入主旨會(huì)場(chǎng)報(bào)告表示感謝，隨后回顧了近年來(lái) ADC藥物蓬勃發(fā)展，正逐漸成為治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的新選擇的研究背景。ADC藥物被譽(yù)為“魔法子彈”，不斷在實(shí)體瘤中開疆拓土。

MRG002作為我國(guó)自主研發(fā)的新興ADC藥物，李進(jìn)教授表示“其設(shè)計(jì)非常巧妙”，從結(jié)構(gòu)和機(jī)制上看，其由糖修飾曲妥珠單抗通過(guò)可酶切vc鏈接子與MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶聯(lián)而成，其化療部分MMAE是目前廣泛應(yīng)用于ADC的微管蛋白抑制劑，可抑制微管聚合，干擾有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞死亡，“是足夠強(qiáng)大的細(xì)胞毒藥物”。李進(jìn)教授重點(diǎn)言明 “MRG002鏈接子與其他ADC不同，為可裂解的vc鏈接子，更容易產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)”，該鏈接子在血液中足夠穩(wěn)定，被內(nèi)化進(jìn)入溶酶體后會(huì)迅速裂解，快速釋放MMAE分子，進(jìn)而形成旁觀者效應(yīng)，使抗腫瘤效果更顯著的體現(xiàn)，是當(dāng)前腫瘤領(lǐng)域極具前景的ADC藥物。

在充分分析MRG002結(jié)構(gòu)與機(jī)制的基礎(chǔ)上，李進(jìn)教授公布了MRG002應(yīng)用于HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究的進(jìn)展，該研究由同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院牽頭，全國(guó)9家中心參與，截至2021年7月30日，共入組76例患者，分為劑量遞增（Ⅰa）和劑量擴(kuò)展（Ⅰb）兩個(gè)階段。

Ⅰa期劑量遞增階段25例患者分別接受0.3、0.6、1.2、1.8、2.2、2.6、3.0mg/kg Q3W的MRG002治療，涵蓋乳腺癌、腮腺癌、胃癌。在Ia 22例可評(píng)估實(shí)體瘤患者中，既往接受HER2靶向治療患者比例為88%，既往中位治療線數(shù)為5線，整體ORR 為45%，DCR為82%，中位PFS 7.4個(gè)月。提及此，李進(jìn)教授認(rèn)為：“對(duì)于多線治療失敗之后的患者，還能夠取得如此長(zhǎng)的PFS，其前景可期 ！”

在安全性結(jié)果中，李進(jìn)教授指出常見不良事件為細(xì)胞毒藥物相關(guān)的白細(xì)胞降低和肝功能影響，總體安全可耐受。基于療效與安全性，在本階段初步得出推薦劑量為2.6mg/kg（RP2D）。

Ⅰb期劑量擴(kuò)展階段入組的51例患者以2.6mg/kg MRG002開展研究，涵蓋乳腺癌、胃癌，既往中位系統(tǒng)治療5線，99%患者既往接受了抗her2治療。在43例可評(píng)估患者中,22例PR、18例SD、3例PD，ORR為51%，DCR為93%；在既往T-DM1治療失敗的6例患者中觀察到2例PR；另有8例患者仍在用藥中，李進(jìn)教授對(duì)后續(xù)觀察結(jié)果寄予厚望。

李進(jìn)教授進(jìn)一步分析了整個(gè)Ⅰ期研究中MRG002對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌的效果。在可評(píng)估的5例既往接受2線治療且曲妥珠耐藥胃癌患者中，ORR為60%，DCR為80%。在可評(píng)估的47例RP2D以上劑量的HER2陽(yáng)性乳腺癌的ORR達(dá)到53%，其中23例肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%，5例肝+腦轉(zhuǎn)移患者ORR為60%，22例HER2和HR雙陽(yáng)性患者的ORR為68%。

Ⅰb期研究的安全性方面，其常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（46%）、LDH升高（43%）、多為1~2級(jí)；常見（發(fā)生率≥10%）的3級(jí)不良反應(yīng)僅為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（17%），無(wú)危及生命不良事件。基于此，李進(jìn)教授評(píng)定：“MRG002的安全性非常良好，不良反應(yīng)可控且在短期內(nèi)可恢復(fù)正常。”

該研究前期結(jié)果已在今年ESMO會(huì)議公布，本次報(bào)告進(jìn)一步顯示了MRG002在經(jīng)治的HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者人群中的抗腫瘤活性以及可控的安全性和耐受性，得到了廣泛的認(rèn)可。李進(jìn)教授總結(jié)指出，MRG002在HER2陽(yáng)性胃癌及乳腺癌方面已初步顯示了后線治療的療效，為臨床治療提供了新的方向，但仍需要在后續(xù)的Ⅱ期、Ⅲ期研究中進(jìn)一步探索有效性和安全性。

李進(jìn)教授講解完畢后，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授的主持下，北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院梁軍教授與李進(jìn)教授就ADC藥物的安全性及耐藥性進(jìn)行了討論。李進(jìn)教授指出，由于ADC藥物靶向化療的特點(diǎn)，其較之單純化療安全性更佳；然而在耐藥方面，當(dāng)前已上市的ADC藥物在一線、二線用藥過(guò)程中已發(fā)現(xiàn)耐藥的存在，對(duì)于MRG002而言，現(xiàn)階段研究尚停留在中位5線的治療線序，暫未觀察到耐藥存在，期待后續(xù)的線序前移研究中，能夠就此開展相關(guān)探索。

本環(huán)節(jié)最后，李進(jìn)教授呼吁全國(guó)的腫瘤專家攜手共進(jìn)，加快后續(xù)試驗(yàn)入組進(jìn)程，尤其是胃癌、乳腺癌領(lǐng)域的探索，助力MRG002早日上市，為患者帶來(lái)更多選擇、更多獲益。